Klubben håller till i södra Chicago (South Side) till skillnad från Chicago Cubs i National League, som har sin verksamhet i norra Chicago (North Side).
Klubben har vunnit tre World Series-titlar, varav den senaste 2005. Dessförinnan var den senaste segern 1917, och det gick alltså 88 år mellan segrarna.
Klubben grundades 1894 i Sioux City i Iowa under namnet Sioux City Cornhuskers, men spelade då i en minor league som hette Western League. Efter bara ett år, trots att man vann ligan, flyttades klubben till St. Paul i Minnesota, där den bytte namn till St. Paul Saints och blev kvar till och med 1899. 1900 bytte ligan namn till American League och samtidigt flyttades klubben till Chicago, där den vann ligan direkt. Klubbens nya smeknamn blev White Stockings utan Chicago framför, eftersom dåtidens enda major league, National League, förbjöd klubben att använda ordet Chicago med hänsyn till sin egen klubb i staden, en klubb som i dag heter Chicago Cubs. Till saken hör att den klubben hade använt smeknamnet White Stockings under 1870- och 1880-talen. 1901 förklarade sig American League vara en major league, och utmanade därigenom National League på allvar. White Stockings vann ligan för andra året i rad 1901, men för första gången som en major league. Ganska snart började man använda namnet Chicago White Sox.
Därefter dröjde det till 1959 innan White Sox vann American League igen. Nästa ligaseger kom inte förrän 2005, och då vann man även World Series för första gången sedan 1917.